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Following the events of Avengers: Endgame, Spider-Man must step up to take on new threats in a world that has changed forever.

Der freundliche Superheld aus der Nachbarschaft Peter Parker (Tom Holland) aka. Spider-Man beschließt, zusammen mit seinen besten Freunden Ned (Jacob Batalon), MJ (Zendaya), dem nervigen Flash (Tony Revolori) und dem Rest der Bande einen Trip durch Europa zu machen. Peters Plan, den Superhelden für ein paar Wochen hinter sich zu lassen, wird jedoch schnell wieder verworfen, als er Nick Fury (Samuel L. Jackson) dabei hilft, die mysteriösen Angriffe gefährlicher, aus Elementen bestehender Monster aufzuklären. In Venedig sorgt gerade ein Wassermonster für Chaos und Verwüstung, als plötzlich ein aus dem Nichts auftauchender anderer Held den Tag rettet: Mysterio (Jake Gyllenhaal).